Наука Технологии
IUGAROV.COM - Литература/Актуальные направления развития офтальмогенетики и их практическое значение

| Главная | | Новости | | Публикации | | Литература | | Авторские разработки | | Проекты | | Отзывы | | Сотрудничество | | Услуги | | Обратная связь | | Ссылки | | Файлы | | Форум "Биоинформатика" | | Чат | | Карта сервера | | Рассылка | | Гостевая книга|

Поставить закладку | Сделать стартовой

Актуальные направления развития офтальмогенетики и их практическое значение

д. м. н. О.В. Хлебникова, проф., д.м.н. А.В. Хватова.

ФГУ МНИИ ГБ им.Гельмгольца Росздрава

Современные тенденции в изменении структуры заболеваемости свидетельствуют о возрастании относительного значения генетически детерминированных заболеваний в патологии человека. По данным мировой статистики 5% всех новорожденных появляются на свет с теми или иными генетически обусловленными дефектами.

В настоящее время во всем Мире увеличиваются темпы развития медицинской генетики. В нашем Институте с1971 года проводится изучение наследственных заболеваний органа зрения в отделах патологии сетчатки, офтальмоонкологии, патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики, лаборатории клинической физиологии зрения им. Кравкова, глаукомы, патологической анатомии и гистологии, в отделе патологии глаз у детей. У истоков развития офтальмогенетики стояли Э.С. Аветисов, А.В. Хватова. Большой вклад в развитие офтальмогенетики внесли Кацнельсон Л.А., Трутнева К.В., Чернявский Г.Я., Розенблюм Ю.З., Хорошилова-Маслова И.П., Кодзов М.Б., Пантелеева О.А., Шамшинова А.М., Ефимова М.Н.

Наследственная этиология заболевания органа зрения является причиной слепоты в 42-84% случаев, в связи с этим медицинская генетика приобретает в офтальмологии все большее значение как фундаментальная наука, изучающая этиологию, патогенез, клинический полиморфизм мультифакториальных и моногенных заболеваний, хромосомной патологии и обеспечивающая разработку методов профилактики и лечения наследственных болезней.

Основными клинико-генетическими исследованиям в офтальмологии представляются следующие направления:

1. Эпидемиологический подход к изучению широкого круга генетически обусловленной патологии органа зрения как изолированной, так и входящей в состав синдромов.

В отделе патологии глаз у детей совместно с лабораторией генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН (руководитель д.м.н. Р.А.Зинченко) в течение 25 лет проводится изучение геногеографии наследственных заболеваний глаз. Численность обследованного населения составляет около 3 миллионов человек. Эти исследования показали, что регионы РФ с разной популяционной структурой имеют разный нозологический спектр, распространенность и отягощенность населения генетически детерминированной патологией органа зрения.

Распространенность наследственных заболеваний глаз варьирует от 4 до 9 человек на 10000 населения в Российской Федерации и до 12 человек - в государствах Средней Азии.

Роль генетических факторов в патологии глаз велика не только за счет большого количества и разнообразия клинических форм изолированного поражения органа зрения, но и доли заболеваний в структуре всех наследственных болезней человека. В результате проведенных исследований установлено, что патология органа зрения в 30-47% случаев в РФ, а в государствах Средней Азии в 53%, случаев выявляется у больных с наследственными синдромами, а также, при генетически обусловленных нарушениях обмена веществ. Наиболее распространенными заболеваниями в структуре наследственной патологии глаз являются катаракты, болезни сетчатки и зрительного нерва. В связи со значительной распространенностью этих заболеваний возникает необходимость совершенствования методов их ранней диагностики для своевременного назначения детям адекватного хирургического или терапевтического лечения и осуществления проспективного медико-генетического консультирования семей.

Была использована оригинальная скринирующая комплексная программа обследования населения, северных, южных, центральных регионов европейской части РФ, этнических изолятов на территории РФ и популяций с высокой частотой кровнородственных браков. Нами определены научные основы планирования объема и направления медико-генетической помощи населению этих регионов, разработана дифференцированная тактика выявления семей с наследственными заболеваниями глаз как изолированными, так и входящими в состав синдромов, определены особенности проспективного, ретроспективного медико-генетического консультирования семей с офтальмопатологией в популяциях с разной генетической структурой. Разработана компьютерная «Программа для организации скрининга на моногенную патологию органа зрения в популяциях с разной генетической структурой» (свидетельство МЗ РФ №034 от 28.12.99г.) Полученные данные могут лечь в основу создания постоянно действующего федерального офтольмогенетического регистра.

Задачами офтальмо-генетического регистра являются:

  1. Диагностика генетически детерминированной патологии глаз как изолированной, так и входящей в состав синдромов.
  2. Определение тактики адекватного комплексного терапевтического и хирургического лечения, организация лечения больных в специализированных стационарах.
  3. Определение генетического прогноза, выявление членов семьи с доклинической стадией заболевания.
  4. Ведение федерального регистра семей и больных с наследственной офтальмопатологией, их динамическое наблюдение.
  5. Разработка научно-практических программ, информационного обеспечения, рекомендаций по ранней диагностике и профилактике (в том числе и пренатальной), патогенетически ориентированной терапии и адекватной хирургической тактики лечения наследственной патологии глаз.
  6. Подготовка и повышение квалификации специалистов-офтальмогенетиков путем организации стажировки на рабочем месте, телемедицины.

2. Важным направлениям развития офтальмогенетики является изучения клинических особенностей отдельных нозологических форм наследственных заболеваний глаз с целью определения клинических критериев отбора больных для углубленного клинико-генетического обследования и разработки новых эффективных методов лечения наследственной патологии. Эти исследования проводятся нами совместно с отделом наследственных заболеваний ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава (руководитель отдела проф. П.В.Новиков).

Изучены клинические особенности наследственных катаракт, как изолированных , так и входящих в состав синдромов (290 детей ). Определены: диагностическая программа обследования пациентов с патологией хрусталика обусловленной генетически детерминированными нарушениями обмена веществ, тактика поэтапной подготовки больных к операции и ведения послеоперационного периода при наследственных нарушениях углеводного, минерального, липидного аминокислотного обмена веществ и патологии соединительной ткани, эктодермальной дисплазии. Такие больные составили 16,1% случаев пациентов детских офтальмохирургических стационаров.

Практическое применение разработанных нами рекомендаций позволяет снизить развитие ранних и поздних послеоперационных осложнений, добиться максимально возможной остроты зрения.

Наследственные катаракты характеризуются выраженным клиническим полиморфизмом и генетической гетерогенностью. Кроме того, описан внутрисемейный полиморфизм, когда у членов одной семьи степень и характер поражения хрусталиковых масс различен. Наследственная патология хрусталика может быть врожденной, и рано приобретенной, манифестирующей до 14-15 лет. Степень помутнения хрусталиковых масс чаще остается неизменной с рождения (81,7%) и реже прогрессирует в течение нескольких месяцев или лет. Поражение глаз, как правило, двустороннее, реже - одностороннее(0,6%). Характерной чертой наследственных катаракт является атипичный характер помутнения хрусталика. Выделяют такие формы, как с отложением кальцификатов, полурассосавшиеся, полные, молокообразные, зонулярные. Кроме того, наследственные катаракты часто сопровождаются другой патологией глаз: сублюксацией хрусталика, микрофтальмом, микрокорнеа, гипоплазией или колобомой радужки, пигментной дегенерацией сетчатки.

3. Большое практическое значение имеет определение методов лечения генетически детерминированных заболеваний органа зрения. Одной из актуальных проблем детской офтальмологии остается разработка системы патогенетически ориентированной терапии дистрофий сетчатки и зрительного нерва. Нами изучается эффективность препаратов нового поколения тканеспецифических полипептидных биорегуляторов. Лечение ретиналамином проведено 69 пациентам с пятью формами абиотрофии сетчатки. Основная группа больных была в возрасте 7 до 12 лет.

Во всех случаях у детей с развитой стадией заболевания достигнута стабилизация патологического процесса в течение 3 лет, его функциональных и клинических показателей. У 82% больных повысилась острота зрения после лечения ретиналамином, в 54% случаев наблюдалась расширение полей зрения и уменьшение центральных скотом, у 37% детей отмечено улучшение показателей электроретинограмм. Обращает на себя внимание положительная динамика полей зрения у больных с тяжелыми формами абиотрофии сетчатки В некоторых случаях. улучшение комплекса исследуемых показателей наблюдалось не сразу после лечения, а в первые месяцы после первого, иногда второго курсов лечения ретиналамином. Побочных эффектов и ухудшение состояния глаз от применения препарата не отмечалось в течение 4 лет. В целом ретиналамин оказывает положительный терапевтический эффект у больных с рано манифестирующими формами абиотрофии сетчатки.

Отличительной особенностью наследственной патологии органа зрения является большое количество клинически полиморфных нозологических форм, для которых характерна выраженная генетическая гетерогенность.

4. Значительное место в офтальмогенетике занимает поиск новых генов и изучение клинико-молекулярных генетических корреляций. Это направление во всем Мире является наиболее приоритетным. Международный опыт изучения этиопатогенеза наследственной офтальмопатологии суммируется в международной базе данных.

Известно, что в структуру многих генетических синдромов могут входить разнообразные симптомы поражения органа зрения, а также, для ряда моногенных заболеваний характерна динамика формирования клинического фенотипа, приводящая к модификации клинических проявлений болезни по мере ее прогрессирования. Наличие этих особенностей приводит к необходимости изучения границ клинического полиморфизма и выявления группы обязательных признаков, характерных для отдельных генетических вариантов, что позволит более точно определить нозологическую форму на этапе клинического осмотра и оптимизировать процедуру проведения ДНК-анализа, а также, определить оптимальные сроки консервативного хирургического лечения и адекватную схему послеоперационного ведения больного.

Такие исследования проводятся нами совместно с научно-консультативным отделом и лабораторией ДНК диагностики НМГЦ РАМН (директор Центра академик РАМН Е.К.Гинтер). Недостаточная изученность клинических характеристик отдельных генетических вариантов и отсутствие единой классификации наследственных болезней органа зрения приводит к тому, что в рамках одной нозологической формы могут рассматриваться заболевания с различной генетической природой, патогенетическими механизмами развития и типом наследования. Или мутация в одном гене может ассоциироватся клиницистами с несколькими патологическими формами.

Например. в настоящее время выделяют 10 генетических вариантов врожденного амавроза Лебера наследующегося аутосомно-рецесивно и доминантно. А при абиотрофии Штаргардта, колбочко - палочковой дистрофии, смешанной желтопятнистой абиотрофии и смешанной пигментной форме абиотрофии сетчатки идентифицированы мутации в гене АВСR, расположенном на первой хромосоме. Нами совместно с лабораторией ДНК- диагностики МГНЦ РАМН (руководитель д.б.н. А.В.Поляков) проведен молекулярно-генетический анализ особенностей мутаций в гене АВСR в русской популяции у 14 пациентов, обнаружена мутация в гене ABCR у больного N c клинической картиной периферической формы абиотрофии сетчатки, характеризующейся аутосомно-рецессивным типом наследования .

В настоящее время картировано более 160 генов, мутации которых приводят к возникновению всех форм наследственных дистрофий сетчатки. Показано, что продукты экспрессии генов, мутации в которых приводят к возникновению наследственных дистрофий сетчатки, функционируют преимущественно в слое фоторецепторов и клеток пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая нормальную жизнедеятельность, межклеточные взаимодействия, транспорт и фоторецепцию.

Нами детально изучен клинический полиморфизм и генотип в семье Ч с 15 сибсами 5 из которых имеют врожденную непрогрессирующую аутосомно-рецессивную хориретинальную абиотрофию с изменениями пигментного эпителия сетчатки. Выявлена новая мутация в гене PNR, приводящая к сдвигу рамки считывание и синтезу укороченного белкового продукта

На сегодняшний день описано 26 клинических типов наследственных катаракт и 33 генетических варианта, что демонстрирует генетическую гетерогенность этой патологии.

Обнаружение каждой новой мутации вносит существенный вклад в понимание механизма возникновения заболевания. В сотрудничестве с МГНЦ РАМН нами обнаружена новая третья из известных на сегодняшний день в мире, мутаций в гене коннексина 50 в семье с аутосомно-доминантной порошкообразной зонулярной катарактой. Как и все другие коннексины, белок коннексин 50 имеет 4 трансмембранных домена, мутация Ile247Met, обнаруженная нами, находится в последнем внутриклеточном домене.

В исследованных нами семьях возможно проведение пренатальной диагностики плода

5. Основная часть наследственных заболеваний глаз обусловлена мутациями генов, находящихся в ядре клетки. Новым этапом в развитии офтальмогенетики явилось открытие в 1963 г. митохондриальной ДНК, на которой расположено около 37 генов. Мутации в этих генах приводят к нарушению синтеза АТФ и увеличению уровню свободных радикалов к клетке, это запускает каскад патологических изменений, приводящих к нарушению цикла Кребса, основных жизненно важных процессов клеточного обмена.

Для этой группы заболеваний характерен выраженный внутрисемейный, внутрипопуляционный клинический полиморфизм и сочетание поражений нескольких органов и систем, которые зависят от случайного тканевого распределения мутантных митохондрий и степени гетероплазмии в различных клетках и тканях.

В литературе накоплен относительно небольшой опыт по изучению этиологии, патогенеза и клинических особенностей митохондриальных заболеваний глаз у детей. Это связано с тем, что митохондриальную патологию органа зрения, манифистирующую до 15 лет, как правило, относят к группе гетерогенных заболеваний. Характерным является вовлечением в патологический процесс нескольких органов и систем, неспецифичность фенотипических проявлений, сходные клинические проявления могут вызываться различными нарушениями энергетического обмена, обусловленными различными мутациями. Вместе с тем не редко изменения органа зрения предшествуют появлению тяжелой картины системных инвалидизирующих заболеваний. Это повышает роль ранней и дифферециальной диагностики митохондриальной патологии для направления на обследование в специализированные педиатрические центры.

Ранняя этиопатогенетическая диагностика митохондриальной патологии органа зрения необходима, для назначения адекватной терапии, правильного медико-генетического консультирование семьи, а в некоторых случаях и организации пренатальной диагностики.

Нами совместно с ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава проведено исследование клеточной биоэнергетики при различных формах абиотрофии сетчатки, атрофии зрительного нерва у 53 детей, начата разработка способов коррекции клеточного обмена веществ энерготропными препаратами.

Таким образом, в нашем институте проводятся многоплановые, комплексные научные исследования этиологии, патогенеза, особенностей клинических проявлений наследственных заболеваний глаз, разрабатываются методы диагностики, лечения и профилактики генетически обусловленной патологии органа зрения у детей. Основные направления развития офтальмогенетики в нашем Институте соответствуют практике международных приоритетных научных исследований, которые проводят медицинские генетики. Данные работы способствуют совершенствованию классификационной структуры различных групп наследственных болезней органа зрения, активизируют и оптимизируют процесс ДНК-диагностики отдельных нозологических форм этой патологии и приведут к повышению качества диагностики, расширению возможностей профилактики и разработки методов этиопатогенетически ориентированной и заместительной терапии.

К сожалению современные достижения науки пока не нашли достаточного применения в практической работе врачей-офтальмологов. Накопленный опыт и социальная значимость проблемы привели к необходимости организации и проведения научно-практической конференции «Вопросы офтальмогенетики», которая состоялась на базе ФГУ МНИИ глазных болезней им.Гельмгольца Росздрава 10 ноября 2005 под руководством директора Института, профессора В.В.Нероева и директора ГУ НМГЦ РАМН, академика РАМН Е.К.Гинтера. Особую значимость конференции придает участие специалистов различного профиля: офтальмологов, педиатров-синдромологов, генетиков, биологов. Участники конференции пришли к выводу о необходимости создания постоянно действующего регистра наследственной патологии органа зрения, обеспечивающего практическое взаимодействие врача-офтальмолога и специалистов, работающих в области клинической и молекулярной генетики.

Создание офтальмогенетического регистра будет способствовать интенсификации развития всех направлений офтальмогенетики как фундаментальной науки решающей практические задачи охраны здоровья населения РФ.

Web-портал, посвящённый инновационным медицинским биотехнологиям и вопросам использования компьютерных технологий в системе практического здравоохранения Медицинский кодекс врачей Рунета MedLinks - Вся медицина в Интернет Яндекс цитирования Рейтинг@Mail.ru
Рассылка 'БИОИНФОРМАТИКА' Рассылка 'Новости сайта IUGAROV.COM'
Designed by Igor V. Ugarov

Copyright © Igor V. Ugarov Last update: 07/10/2007 http://www.iugarov.com

При использовании материалов сайта в Интернет, гиперссылка (hyperlink) на сайт http://www.iugarov.com с указанием авторов материала обязательна.


Баннерная сеть Медицина и здоровье

Баннерная сеть Медицина и здоровье